2006.09-2010.07，吉林大学生命科学学院，学士学位
2010.09-2015.07，清华大学化学系，博士学位

2015.08-2018.10，美国哈佛大学医学院，博士后
2018.10-目前，中国科学院化学研究所，研究员

申请人长期从事自组装研究并取得了一系列创新性成果：发展了冷冻透射电镜研究分子机器动力学过程的新方法，揭示了天然分子机器-人源26S蛋白酶体降解底物的动力学过程，为解析复杂分子机器动力学提供了新手段；参与提出并证明了普适性的“框架诱导组装”新策略，实现了对两亲分子组装体尺寸与形状的精确调控；成功将“框架诱导组装”策略应用于冷冻透射电镜技术，为原位解析低分子量膜蛋白结构提供了新思路。申请人近年来在国际一流期刊上共发表论文30余篇，其中13篇以第一作者/通讯作者发表，包括Nature 1篇，Angew. Chem. Int. Ed. 4篇，Adv. Funct. Mater. 1篇，Acc. Chem. Res. 1篇等。代表性成果如下：


1. 冷冻透射电镜研究分子机器动力学过程的新方法

在原子级别解析分子机器的动力学过程对理解自组装与生命过程的分子机制具有重要意义，但也因缺少有效工具而面临巨大挑战。申请人利用冷冻电镜技术无损与高分辨率等特点，以人源26S蛋白酶体为研究对象，揭示了其降解底物的动力学过程，为解析分子机器动力学提供了全新的方法。结合单颗粒分析、深度学习以及大数据处理等技术，申请人利用ATPγS可降低蛋白酶体水解活性的特点，通过将ATP快速置换成ATPγS，同时通过冷冻透射电镜解析了其在降解底物过程中的七种中间态构象的高分辨原子结构，精度达到2.8-3.6埃。这些三维结构的时空连续性揭示了蛋白酶体和底物相互作用的动态过程，首次实现了对AAA-ATPase激酶六聚马达分子内ATP水解全周循环完整过程的原子水平观测和三维建模。该研究结果对于理解分子机器降解底物过程和一系列马达分子的一般工作原理具有极为重要的科学意义。文章发表于Nature 565, 2019, 49之后，受到了国内外同行的广泛关注：Nat. Struct. Mol. Bio.杂志发表论述称其“利用冷冻电镜首次获得了底物结合的26S蛋白酶体的高分辨结构并深入研究了其内部工作机制”；中国科学报也于2019年1月21日头版报道了相关工作，称该工作标志着“冷冻电镜进入全原子动力学分析阶段”。


2. 框架诱导组装策略

两亲分子的组装形貌取决于分子结构与组装过程，因此在不改变组装条件的前提下，高效制备形貌可控、单分散的组装体，仍是自组装领域的巨大的挑战。受到真核细胞形貌决定机制的启发，申请人参与提出并证明了“框架诱导组装”这一普适性的自组装新策略。申请人合成了DNA-疏水分子嵌段聚合物并将其定位于三维、非连续的框架之上，利用该框架诱导其他两亲分子组装形成囊泡结构，并通过调节框架的形貌实现了对组装体形状与尺寸的精确调控 (Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2607)；结合DNA自组装技术，还进一步制备了长方体等特殊形貌组装体（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 1586）。在此基础上，申请人将框架诱导组装策略拓展到了不同分子体系中，如图2b所示，通过系统优化，成功实现了PPO-b-DNA、SDS以及生物磷脂等一系列分子的可控组装 (Small 2015, 11, 3768; Giant. 2020, 1, 100006; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, Accepted, doi.org/10.1002/anie.202005334), 证明了其普适性并为该方法在药物递送领域的应用奠定基础。


3. 框架诱导组装辅助冷冻透射电镜原位解析低分子量膜蛋白结构

在冷冻电镜解析过程中，低分子量蛋白因对比度差而无法挑取进而实现解析一直是世界性的难题；同样的，稳定、单分散的磷脂环境也一直是膜蛋白原位结构解析的最理想环境。申请人将框架诱导组装策略应用于冷冻电镜技术，为解决这些问题提供了全新的研究思路：申请人通过构建带有不对称孔道的纳米框架，诱导细菌凝血酶等低对比度膜蛋白以单分散形式重组进入天然磷脂环境之中，再借助DNA纳米框架的高对比度成功挑取了蛋白颗粒图像，通过单颗粒分析等技术成功对其三维结构进行了有效的解析 (Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 2072. VIP)。文章发表后，得到国内外同行的广泛关注与认可，包括JACS的副主编Sleiman教授与Kurt Gortherf教授等人都对我们的工作给与了高度评价，指出我们策略“有望解决生物学领域的挑战性问题”。