专家介绍：
主要 研究方向包括(1)蛋白质识别底物分子动态过程的动力学研究;(2)在生理环境下酶催化反应机理的 QM/MM 方法研究;(3)磷酸钙生 物陶瓷表面结构的理论研究。在生物分子与材料相互作用、生物体系 的反应机理、非晶态物质表面结构等方面取得了系列研究成果，已经 初步建立了生物材料-生物分子体系多尺度计算框架及流程、钙磷基 材料的表面多层无序结构模型，相关成果已经发表在如 J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Langmuir; J. Phys. Chem. A/B/C 等期刊上。
A.分子识别的动力学模拟研究
A1.纤维素酶识别纤维寡糖的动力学模拟研究:纤维素作为不能溶于 水的典型分子在生物质能源转化方面具有非常重要的作用，而弄清楚 纤维素寡糖的识别模式对于理解持续性催化机理至关重要。我们先后 讨论了 CBM 第 17 家族以及含有 CBM3c 的 Cel9G 体系识别纤维寡糖 的动力学过程进行了研究，利用 MM/GBSA 方法计算了相关的结合 自由能。研究表明在结合区域的含芳香环的残基对于蛋白分子识别纤 维寡糖具有决定性的作用，同时一些极性残基则能够起到定位的作用。 相关工作发表在J. Phys. Chem. B, 2012, 116, 6087和Phys. Chem. Chem. Phys. 2018, 20, 5235。
A2.有机大环化合物参与的分子识别动力学模拟研究:我们在过去几 年针对环糊精分子，分别研究了它识别药物分子(R, S-酮布洛芬)的动 力学过程，以及在液晶体系中调控液晶探测器性质的机理。[Theo. Chem. Acc. 2014, 133, 1556; Phys. Chem. Chem. Phys. 2017, 19, 23924]。与实验合 作，研究了新合成的有机刚性大环分子选择性识别氨基酸的机理，和 该化合物与 P450 相互作用后对酶催化活性的影响。[Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11834; New J. Chem. 2018, 42, 3857]
B.酶催化反应动力学的 QM/MM 研究: 过去几年我们针对含锌水解酶(如羧肽酶 A，血管收缩素转化酶ACE 以及青霉素水解酶等)和糖苷水解酶体系(如纤维素酶，木聚糖 酶，岩藻糖苷酶和不饱和醛酸水解酶等)进行了系统研究。我们的研 究表明 QM/MM 方法能够很好地在分子层面表征酶催化反应的具体 过程。针对羧肽酶 A[J. Am. Chem. Soc. 2009, 9780; J. Phys. Chem. B, 2010, 114 9259&2011, 115, 10306]，我们首先建立了其与天然底物分子相互作用的模型，然后通过 QM/MM 方法研究了相关的反应机理，获得了 一套统一的反应机理，并指出它是以广义酸碱催化机理为主，同时我 们也证明了其催化反应与酶活性中心的 pH 值有关; 我们通过混合 SCC-DFTB/CHARMM 方法讨论了金属--内酰胺酶 CphA 催化比阿培 南(biapenem)分子水解反应的机理[J. Am. Chem. Soc. 2010, 32, 17986]，解 释了晶体结构形成的机理，研究表明此晶体结构之所以能够得到，是 因为它在热力学上是一个稳定结构，但在动力学上是能量禁阻的。该 研究的意义还在于首先我们不能单纯依靠晶体结构来推测整个反应 途径，其次证明了只有热力学稳定的构象才有可能结晶出来，这有可 能为实验获得更多的晶体结构提供理论指导; 在我们研究透明质酸裂 解酶(SpnHL)中[J. Phys. Chem. B, 2012, 116, 11166; 2013, 117, 11596]，我们发 现当底物分子被结合到活性中心后，处于活性中心的 Tyr408 的羟基 氢将自动转移到旁边的 His399 上，从而形成带负电的酪氨酸和带正 电的组氨酸。通过计算氢转移过程的自由能，我们发现该过程显然来 自于底物分子结合时的诱导效应;针对软骨材料分子之一的透明质酸 被酶降解后的产物，我们采用 QM/MM 方法研究了其被不饱和醛酸 酶(UGL)催化降解的过程[J. Phys. Chem. B, 2017, 121, 931]。与透明质 酸裂解酶一起，不饱和醛酸水解酶(UGL)能够共同作用于糖胺聚糖的 降解，这在众多关键的生理过程中有重要作用。结果表明其中直接水 解过程能垒较高，而有环氧中间体形成的机理在动力学上是允许的。 我们的计算还发现 UGL 对于底物分子的识别集中于 D-glucuronic 酸单元。
C.钙磷材料的分子动力学模拟研究:
针对 I 型胶原体系，首先利用第一性原理计算建立了羟脯氨酸的力场，相关参数可迁移至分子动力学模拟。在研究其表面诱导磷酸钙 盐的生物矿化过程中，发现当 Glu-Arg 配对出现时具有良好的成核矿 化效应，同时研究也表明矿化过程需经历无定型磷酸钙盐(ACP)团簇 形成的过程，且具有 Ponser’s 团簇特征，团簇甚至具有多孔结构特 性。我们的研究有助于筛选、设计蛋白质结构来优化具有特定形态的 生物材料。论文发表在 J. Phys. Chem. C, 2019, 123, 2343 上。针对羟基磷灰石的(100)，(001)，(010) 和(110)等面，我们利用模拟退火动力学策略，在 BMH 力场和 IFF 力场下，通过高温退火模拟， 从原子排布、表面能、双体分布函数、静态结构因子以及配位数等具 体方法来分析 HAP 退火表面结构。研究发现 HAP 表面层原子的结 构排布与块体晶体结构存在很大的不同。随着退火温度的升高，HAP 表面结构的无序度增加，表面能下降。结果发表在 Langmuir, 2016, 32, 4643 以及 J. Phys. Chem. C, 2018,122, 6691
徐定国
四川省
研究领域：
天然气化工,新材料,石油炼制,石油化工,精细化工,生物医药
研究方向：
多尺度模拟
所在单位：
四川大学
