专家介绍：
合成化学在现代化学中处于基础和核心地位，是人类创造新物质的主要方法和手段之一，更是现代先进工业生产的核心科技生产力。过渡金属催化交叉偶联反应是现代有机合成领域中一类极为重要的构建化学键的方法，被广泛用于药物合成和精细化学品生产中。除碳氟键外，其它碳卤键（碘, 溴, 氯等）键能相对较弱，容易离去，是偶联转化的传统反应位点。由于自然界中卤代烃分布极少，工业上需要从石油化工的下游产品—烃、醇、胺和羧酸等有机物合成，然而卤原子在反应结束进入副产物又被舍弃，因此这一策略往往造成合成路线较长、成本较高以及环境污染较大等问题。进入21世纪，合成化学面临新的机遇与挑战，人们从效率和环境等角度提出了原子经济性、步骤经济性和氧化还原经济性等指标，向高效、低污染甚至零污染的目标不断努力。
相对于传统的偶联方法，通过直接切断有机分子中广泛存在的碳氢、碳氧、碳氮和碳碳等非传统反应位点进行偶联，无疑是一条更为理想的合成途径。这些相对惰性的化学键键能往往比较大，并且一个复杂的有机分子中通常包含多种不同类型的化学键。因此，如何实现精准可控官能团化是这一领域重要科学问题。主要难点有两个方面：1）当分子中同一种化学键存在于不同位点时，如何精准控制区域选择性。针对这一问题，我们实现了杂芳环的非传统反应位点精准官能团化；2）当分子中存在多种不同的化学键，如何精准控制化学选择性。针对这一问题，我们研究了如何将一般有机分子中的非传统反应位点进行精准硼化反应。近五年内，我们以通讯作者（含共同）发表论文45篇，其中研究性论文包括Nature（1）、Nat. Catal.（1）、J. Am. Chem. Soc.（7）、Angew. Chem. Int. Ed.（13）、Chem（1）、Nat. Commun.（3）、Sci. Adv.（2）、Chin. J. Chem.（2）和Org. Chem. Front.（2）等。
一、杂芳环分子中非传统反应位点精准官能团化。吲哚骨架广泛存在于天然产物和生物活性分子中，是重要的有机合成中间体，也是新药设计研发的重要前体。在复杂的吲哚分子合成中，如何在其苯环区域4-7号位构建化学键是一个共性的关键步骤。常见的策略是预先将卤素安装在苯环区域作为偶联位点。利用碳氢官能团化策略，对吲哚2,3号位进行修饰的方法已经很成熟。吲哚苯环区域4-7号位属于非传统反应位点，该区域碳氢官能团化反应鲜有报导，主要原因在于：1）吲哚4-7号位的反应活性比2,3号位要低，优先选择困难；2）4-7号位的键能相差不大，精准控制困难。我们发展了一类大位阻N-二叔丁基膦酰基作为吲哚的导向基，以醋酸钯为催化剂，芳基硼酸为偶联试剂，2-氯吡啶为配体，银盐和铜盐为氧化剂，克服了2, 3号位的优先反应问题，首次实现了吲哚7号位精准芳基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 495.）。跟吲哚7号位相比，6号位远离N原子上的导向基团，难度更大。以本课题组开发的N-二叔丁基磷酰基作为导向基，利用廉价的CuO作为催化剂，二芳基高碘化物作为偶联试剂，在不加任何配体和添加剂的条件下，可实现吲哚6号位的精准芳基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8734.)。开发吲哚苯环区域的精准官能团化，将有效简化相关吲哚类天然生物碱和药物的合成方法。
二、一般有机分子中非传统反应位点精准硼化。有机硼酸酯在材料、药物以及化工合成中均有广泛的应用。传统的合成方法主要是从卤代烃出发制备相应的锂或格式试剂，很多敏感性官能团不兼容。为了解决上述问题，我们从芳烃、胺、酰胺、酯、含氟烯烃和环丙烷等大宗化工原料出发，精准切断这些分子中的非传统反应位点直接构建碳硼键合成硼酸酯。例如，我们以酰胺为原料，利用醋酸镍和氮杂环卡宾的催化体系，成功实现了酰胺脱羰硼化反应。首次分离到镍插入酰胺键断裂的中间体−酰基镍和芳基镍配合物，并观察到脱羰基的过程，得到了碳氮键被精准切断的关键证据（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8718.)。以廉价的铜膦双齿配合物作为催化剂，实现了协二氟烯烃碳氟键的系列脱氟硼化反应，合成1,2-二硼、1,1,2-三硼以及1,1,1,2-四硼多硼化合物（Nat. Catal. 2018, 1, 860.）。利用非传统反应位点进行硼化反应，为高效、快速构建碳硼键提供了新的思路。
作为上述两方向的交叉，近期我们实现了一种精准、高效、绿色、廉价合成有机硼酸酯的方法。我们另辟蹊径，以三溴化硼作为硼源直接与导向基团配位实现精准碳氢硼化，打破了传统方法对贵金属催化剂的依赖。研究发现在吲哚氮原子上安装叔丁酰基，可实现吲哚苯环区域7号位精准硼化；在吲哚的3号位安装叔丁酰基，可实现吲哚的4号位硼化。该策略具有良好的普适性，可用于普通芳环邻位碳氢硼化。首次发现三溴化硼具有双重角色：既作为反应原料又是催化剂(Nature 2019, 575, 336.）。该成果不仅为碳硼键的构建、天然产物及药物分子的合成提供了新的手段，而且简化了反应用料，降低了反应成本，避免了在药物合成中重金属残留等问题，具有重要的合成化学价值和良好的工业应用前景。
史壮志
江苏省
研究领域：
天然气化工,环保,新材料,石油炼制,石油化工,精细化工,生物医药
研究方向：
合成方法学、有机硼化学
所在单位：
南京大学
